L'histoire Londres, 1899. Le professeur Moriarty lance une attaque sans précédent à l'aide des Hyde Men. Ces monstres, nés du sérum maléfique créé par le docteur Jekyll, dévastent les beaux quartiers, affrontent l'armée et parviennent à entrer dans le palais royal. Mycroft et le jeune Winston Churchill se lancent dans la bataille tandis qu'Holmes, prisonnier de son plus farouche ennemi et sous la garde de la cruelle Li Mei, doit faire preuve de la plus grande imagination pour s'évader. Le héros Selon Holmes lui-même, Moriarty est un homme de bonne famille qui a reçu une excellente éducation. Prodigieusement doué pour les mathématiques, il publia à l'âge de 22 ans une étude sur le binôme de Newton qui fit sensation dans toute l'Europe et lui valut de devenir titulaire de la chaire de mathématiques dans une petite université anglaise. Mort en affrontant Holmes dans les chutes de Reichenbach, Moriarty réapparaît pourtant quelques années plus tard plus fort et rusé que jamais.