En 1715, l'auteur à succès du Diable boiteux et de Turcaret publie les deux premiers tomes de l'Histoire de Gil Blas de Santillane (livres I à VI). D'abord tenu pour une imitation servile - Voltaire, volontiers calomniateur, affirma que le récit était entièrement repris d'un roman picaresque espagnol, le Marcos de Obregón de Vicente Espinel -, Gil Blas fut loué par les plus grands écrivains du siècle suivant, de Walter Scott à Flaubert, en passant par Sainte-Beuve et Hugo. Aujourd'hui, il s'impose comme l'un des romans les plus novateurs du XVIIIe siècle. Dans ces mémoires fictifs, qui retracent la carrière d'un héros médiocre, cantonné dans la domesticité, dupé par des aigrefins de tous ordres et ballotté d'un milieu à l'autre, Lesage joue en virtuose de la veine picaresque, de la satire moliéresque, de la comédie galante et de la farce cruelle... Inventant un type inédit de roman comique, il engage une réflexion sur le matériau de la fiction et sur son détournement parodique. À lire Gil Blas, on se dit que Lesage eût été à notre époque l'inventeur du western spaghetti.