Hercule Poirot est à Istanbul où il compte faire un peu de tourisme. Mais un télégramme lui demande de rentrer de toute urgence. Il doit prendre alors un billet pour l'Orient-Express en direction de Londres. Il reconnaît son ami M. Bouc, directeur de la ligne, qui va aussi en direction de Londres. Dans le train, M. Ratchett, un riche Américain, est tué au milieu de la nuit. Examinant le corps avec l'aide du docteur Constantine, il constate qu'il a été tué de douze coups de couteau. Poirot, en collaboration avec M. Bouc et le docteur Constantine, interroge les passagers du train et découvre un grand nombre d'informations complémentaires. Mais le mystère s'épaissit, tout comme la neige autour du train immobilisé au milieu de nulle part.